Bevezetés
Gyógyszerészeti értelemben a tisztaszoba olyan helyiséget jelent, amely megfelel a GMP aszeptikus előírásainak. A gyártási technológia fejlesztésének szigorú követelményei miatt a termelési környezetben a laboratóriumi tisztaszobát a "csúcskategóriás gyártás őrzőjeként" is ismerik.
1. Mi a tisztaszoba?
A tisztaszobát, más néven pormentes helyiséget, általában professzionális ipari termelés vagy tudományos kutatás részeként használják, beleértve a gyógyszerek, integrált áramkörök, CRT, LCD, OLED és mikro LED kijelzők stb. gyártását.
A tisztaszobát úgy tervezték, hogy rendkívül alacsony részecskék, például por, levegőben szálló organizmusok vagy párologtatott részecskék szintjét tartsa fenn. Konkrétan a tisztaszoba szabályozott szennyezettségi szinttel rendelkezik, amelyet a meghatározott részecskeméret mellett a köbméterenkénti részecskék száma határoz meg.
A tisztaszoba vonatkozhat bármely olyan adott tárolótérre is, amelyben intézkedéseket hoztak a részecskeszennyeződés csökkentésére és más környezeti paraméterek, például a hőmérséklet, a páratartalom és a nyomás szabályozására. Gyógyszerészeti értelemben a tisztaszoba olyan helyiség, amely megfelel a GMP aszeptikus specifikációiban meghatározott GMP-előírások követelményeinek. Ez a mérnöki tervezés, a gyártás, a kidolgozás és az üzemeltetési ellenőrzés (ellenőrzési stratégia) kombinációja, amely egy átlagos helyiség tisztaszobává alakításához szükséges. A tisztaszobákat számos iparágban használják, ahol a kis részecskék káros hatással lehetnek a termelési folyamatra.
A tisztaszobák mérete és összetettsége változó, és széles körben használják olyan iparágakban, mint a félvezetőgyártás, a gyógyszeripar, a biotechnológia, az orvostechnikai eszközök és az élettudományok, valamint a repülőgépiparban, az optikában, a hadseregben és az Energiaügyi Minisztériumban elterjedt kritikus folyamatok gyártásában.
2. A tiszta helyiség fejlesztése
A modern tisztaszoba koncepcióját Willis Whitfield amerikai fizikus találta fel. Whitfield a Sandia National Laboratories alkalmazottjaként tervezte meg a tisztaszoba eredeti tervét 1966-ban. Whitfield találmánya előtt a korai tisztaszobákban gyakran előfordultak problémák a részecskékkel és a kiszámíthatatlan légáramlással.
Whitfield a tisztaszobát állandó és szigorúan szűrt légáramlással tervezte, hogy a tér tiszta maradjon. A Szilícium-völgy integrált áramköri gyártóüzemeinek nagy részét három vállalat építette: a MicroAire, a PureAire és a Key Plastics. Lamináris áramlású egységeket, kesztyűtartókat, tisztaszobákat és légzuhanyokat, valamint vegyszertartályokat és munkapadokat gyártottak az integrált áramkörök "nedves eljárással" történő előállításához. A három vállalat úttörő volt a teflon használatában légpisztolyokban, vegyszerszivattyúkban, súrolókban, vízpisztolyokban és az integrált áramkörök gyártásához szükséges egyéb berendezésekben. William (Bill) C. McElroy Jr. mérnöki vezetőként, rajzolóterem-felügyelőként, minőségbiztosítási/minőségellenőrzési és tervezőként szolgált a három vállalatnál, és tervei 45 eredeti szabadalmat adtak a kor technológiájához.
3. A tisztatéri légáramlás alapelvei
A tiszta helyiségek HEPA vagy ULPA szűrők segítségével szabályozzák a levegőben szálló részecskéket, lamináris (egyirányú áramlású) vagy turbulens (turbulens, nem egyirányú áramlású) légáramlási elvek alapján.
A lamináris vagy egyirányú légáramlási rendszerek a szűrt levegőt állandó áramlásban lefelé vagy vízszintesen irányítják a tisztaszoba padlója közelében lévő falon elhelyezett szűrőkhöz, vagy megemelt perforált padlópaneleken keresztül keringetik vissza.
A lamináris légáramlású rendszereket jellemzően a tisztaszoba mennyezetének több mint 80%-ában alkalmazzák az állandó levegőminőség fenntartása érdekében. Rozsdamentes acélból vagy más, nem vetőanyagból készült anyagokból készülnek lamináris légáramlású szűrők és burkolatok, hogy megakadályozzák a felesleges részecskék bejutását a levegőbe. A turbulens, vagy nem egyirányú légáramlás lamináris légáramlású burkolatokat és nem specifikus sebességű szűrőket használ a tisztaszoba levegőjének állandó mozgásban tartására, bár nem mindegyik ugyanabba az irányba.
A durva levegő megpróbálja felfogni a levegőben lévő részecskéket, és a padlóra vezeti azokat, ahol azok belépnek a szűrőbe, és elhagyják a tisztaszoba környezetét. Egyes helyeken vektoros tisztaszobákat is kialakítanak: a levegőt a szoba felső sarkaiban juttatják be, legyező alakú HEPA szűrőket használnak, és a hagyományos HEPA szűrők is használhatók legyező alakú levegőellátó kimenetekkel. A visszatérő levegő kimenetei a másik oldal alsó részén vannak elhelyezve. A szoba magasság-hosszúság aránya általában 0,5 és 1 között van. Az ilyen típusú tisztaszoba 5-ös (100-as osztályú) tisztaságot is elérhet.
A tiszta helyiségek sok levegőt igényelnek, és általában szabályozott hőmérsékleten és páratartalom mellett működnek. A környezeti hőmérséklet vagy páratartalom változtatásának költségeinek csökkentése érdekében a levegő körülbelül 80%-át recirkulálják (ha a termék jellemzői megengedik), és a recirkulált levegőt először szűrik a részecskeszennyeződések eltávolítása érdekében, miközben fenntartják a megfelelő hőmérsékletet és páratartalmat, mielőtt áthaladna a tiszta helyiségen.
A levegőben szálló részecskék (szennyező anyagok) vagy lebegnek. A legtöbb levegőben szálló részecske lassan ülepedik le, és az ülepedési sebesség a méretüktől függ. Egy jól megtervezett légkezelő rendszernek friss és recirkulált, szűrt, tiszta levegőt kell szállítania a tiszta helyiségbe, és együtt kell elszállítania a részecskéket a tiszta helyiségből. A működéstől függően a helyiségből kivett levegőt általában recirkulálják a légkezelő rendszeren keresztül, ahol a szűrők eltávolítják a részecskéket.
Ha a folyamat, a nyersanyagok vagy a termékek sok nedvességet, káros gőzöket vagy gázokat tartalmaznak, ez a levegő nem keringethető vissza a helyiségbe. Ez a levegő általában elszívásra kerül a légkörbe, majd 100%-ban friss levegőt szívnak be a tisztatéri rendszerbe, és kezelik, mielőtt a tisztatérbe jutna.
A tisztatérbe belépő levegő mennyiségét szigorúan szabályozzák, és a kifújt levegő mennyiségét is szigorúan szabályozzák. A legtöbb tisztatér nyomás alatt van, amit úgy érnek el, hogy a tisztatérbe nagyobb levegőellátással lépnek be, mint a tisztatérből kifújt levegő. A nagyobb nyomás miatt a levegő szivároghat az ajtók alól, vagy a tisztatérben elkerülhetetlen apró repedéseken vagy réseken keresztül. A jó tisztatér-kialakítás kulcsa a levegőbemenet (beáramlás) és a kifújt (elszívás) megfelelő elhelyezése.
Tisztaszoba kialakításakor a befúvó és elszívó (visszavezető) rácsok elhelyezkedésének prioritást kell élveznie. A beömlő (mennyezeti) és a visszatérő rácsoknak (alsó szinten) a tisztaszoba ellentétes oldalain kell elhelyezkedniük. Ha a kezelőt védeni kell a terméktől, a légáramlásnak a kezelőtől elfelé kell fordulnia. Az Egyesült Államok FDA-ja és az EU nagyon szigorú irányelveket és határértékeket határoz meg a mikrobiális szennyeződésre vonatkozóan, és a légkezelő és a ventilátor szűrőegység között légkamrák, valamint ragadós szőnyegek is használhatók. Az A osztályú levegőt igénylő steril helyiségekben a légáramlás felülről lefelé halad, és egyirányú vagy lamináris, biztosítva, hogy a levegő ne szennyeződjön be, mielőtt érintkezésbe kerülne a termékkel.
4. A tisztaszoba szennyeződése
A tisztaszobai szennyeződés legnagyobb veszélyét maguk a felhasználók jelentik. Az orvosi és gyógyszeriparban a mikroorganizmusok, különösen a bőrről leváló és a légáramba lerakódó mikroorganizmusok ellenőrzése nagyon fontos. A tisztaszobai mikrobiális flóra vizsgálata nagy jelentőséggel bír a mikrobiológusok és a minőségellenőrző személyzet számára a változó trendek értékelése érdekében, különösen a gyógyszerrezisztens törzsek szűrése, valamint a tisztítási és fertőtlenítési módszerek kutatása szempontjából. A tipikus tisztaszobai flóra főként az emberi bőrhöz kapcsolódik, és más forrásokból, például a környezetből és a vízből származó mikroorganizmusok is előfordulnak, de kisebb mennyiségben. A gyakori baktériumnemzetségek közé tartozik a Micrococcus, a Staphylococcus, a Corynebacterium és a Bacillus, a gombanemzetségek közé pedig az Aspergillus és a Penicillium.
Három fő szempont van a tisztaszoba tisztán tartására.
(1). A tisztaszoba belső felülete és belső berendezései
Az alapelv az, hogy az anyagválasztás fontos, a napi tisztítás és fertőtlenítés pedig még fontosabb. A GMP betartása és a tisztasági előírások elérése érdekében a tisztaszoba minden felületének simának és légmentesnek kell lennie, nem szabad saját szennyeződést termelnie, azaz nem szabad pornak vagy törmeléknek lennie, korrózióállónak, könnyen tisztíthatónak, különben helyet biztosít a mikrobiális szaporodásnak, a felületnek pedig erősnek és tartósnak kell lennie, nem repedhet, nem törhet és nem horpadhat be. Számos anyag közül lehet választani, beleértve a drága dagad lambériát, üveget stb. A legjobb és legszebb választás az üveg. A rendszeres tisztítást és fertőtlenítést a tisztaszobai követelményeknek megfelelően kell elvégezni minden szinten. A gyakoriság lehet minden műtét után, naponta többször, minden nap, néhány naponta, hetente egyszer stb. Javasoljuk, hogy a műtőasztalt minden műtét után, a padlót naponta, a falat hetente, a teret pedig havonta a tisztaszobai szintnek és a meghatározott szabványoknak és előírásoknak megfelelően tisztítsák és fertőtlenítsék, és az eredményeket nyilvántartással kell ellátni.
(2). A levegő szabályozása tiszta helyiségben
Általánosságban elmondható, hogy megfelelő tisztatéri kialakítást kell választani, rendszeres karbantartást kell végezni, és napi ellenőrzést kell végezni. Különös figyelmet kell fordítani a lebegő baktériumok monitorozására a gyógyszeripari tisztaterekben. A térben lebegő baktériumokat egy lebegő baktériummintavevő távolítja el, hogy bizonyos mennyiségű levegőt vonjon ki a térből. A légáram egy speciális táptalajjal töltött kontaktcsészén halad át. A kontaktcsésze felfogja a mikroorganizmusokat, majd a csészét inkubátorba helyezik, hogy megszámolják a telepek számát és kiszámítsák a térben lévő mikroorganizmusok számát. A lamináris rétegben lévő mikroorganizmusokat is ki kell mutatni a megfelelő lamináris rétegben lévő lebegő baktériummintavevő segítségével. A működési elv hasonló a térbeli mintavételhez, azzal a különbséggel, hogy a mintavételi pontot a lamináris rétegben kell elhelyezni. Ha sűrített levegőre van szükség a steril helyiségben, akkor a sűrített levegőn mikrobiális vizsgálatot is el kell végezni. A megfelelő sűrített levegős detektor segítségével a sűrített levegő légnyomását a megfelelő tartományba kell állítani, hogy megakadályozzák a mikroorganizmusok és a táptalajok pusztulását.
(3). A tisztatérben dolgozó személyzetre vonatkozó követelmények
A tiszta helyiségekben dolgozó személyzetnek rendszeres képzésben kell részesülnie a szennyeződés-szabályozás elméletéből. A tiszta helyiségbe zsilipeken, légzuhanyokon és/vagy öltözőkön keresztül lépnek be és ki, és speciálisan tervezett ruházatot kell viselniük, amely eltakarja a bőrt és a testen természetesen előforduló szennyeződéseket. A tiszta helyiség besorolásától vagy funkciójától függően a személyzet ruházata csak egyszerű védelmet igényelhet, például laboratóriumi köpenyt és kapucnit, vagy lehet teljesen befedve, és nem takarhatja el a bőrt. A tiszta helyiségi ruházatot arra használják, hogy megakadályozzák a részecskék és/vagy mikroorganizmusok felszabadulását a viselő testéből és a környezet szennyezését.
A tisztatéri ruházat önmagában nem bocsáthat ki részecskéket vagy szálakat a környezet szennyeződésének megakadályozása érdekében. Ez a fajta személyzeti szennyeződés csökkentheti a termékek teljesítményét a félvezető- és gyógyszeriparban, és keresztfertőzéshez vezethet az orvosi személyzet és a betegek között például az egészségügyi ágazatban. A tisztatéri védőfelszerelések közé tartoznak a védőruházat, csizmák, cipők, kötények, szakállvédők, kerek sapkák, maszkok, munkaruhák/laborköpenyek, köpenyek, kesztyűk és ujjvédők, ujjak, valamint cipő- és csizmavédők. A használt tisztatéri ruházat típusának tükröznie kell a tisztateret és a termékkategóriát. Az alacsony szintű tisztaterekben speciális, teljesen sima talpú cipőkre lehet szükség, amelyek nem állnak a poron vagy a szennyeződésen. Biztonsági okokból azonban a cipőtalp nem okozhat csúszásveszélyt. A tisztatéri belépéshez általában tisztatéri ruházat szükséges. A 10 000-es osztályú tisztaterekben egyszerű laborköpenyek, fejfedők és cipővédők használhatók. A 100-as osztályú tisztaterekben teljes testet befedő pólyák, cipzáras védőruházat, védőszemüveg, maszk, kesztyű és csizmavédő viselete szükséges. Ezenkívül a tisztatérben tartózkodók számát szabályozni kell, átlagosan 4-6 m2/fő között, és a működésnek kíméletesnek kell lennie, kerülve a nagy és gyors mozgásokat.
5. A tiszta helyiségekben gyakran használt fertőtlenítési módszerek
(1). UV-fertőtlenítés
(2). Ózonos fertőtlenítés
(3). Gázsterilizálás A fertőtlenítőszerek közé tartoznak a formaldehid, az epoxietán, a peroxiecetsav, a karbolsav és a tejsav keverékei stb.
(4) Fertőtlenítőszerek
A gyakori fertőtlenítőszerek közé tartozik az izopropil-alkohol (75%), az etanol (75%), a glutaraldehid, a klórhexidin stb. A kínai gyógyszergyárakban a steril helyiségek fertőtlenítésének hagyományos módszere a formaldehid-füstölés. A külföldi gyógyszergyárak úgy vélik, hogy a formaldehid bizonyos mértékben káros az emberi szervezetre. Manapság általában glutaraldehid-permetezést alkalmaznak. A steril helyiségekben használt fertőtlenítőszert sterilizálni kell, és egy 0,22 μm-es szűrőmembránon keresztül kell szűrni egy biológiai biztonsági fülkében.
6. A tiszta helyiség osztályozása
A tisztatereket a levegő térfogatára vonatkoztatott megengedett részecskék száma és mérete alapján osztályozzák. A nagy számok, mint például a „100-as osztály” vagy az „1000-es osztály”, a FED-STD-209E szabványra utalnak, amely a levegő köblábára vonatkoztatott megengedett 0,5 μm-es vagy annál nagyobb részecskék számát jelzi. A szabvány interpolációt is lehetővé tesz; például a SNOLAB-ot egy 2000-es osztályú tisztatérhez használják. A diszkrét fényszórásos levegőrészecske-számlálókat arra használják, hogy meghatározzák a levegőben lévő részecskék koncentrációját, amely egyenlő vagy nagyobb egy meghatározott méretűvel egy adott mintavételi helyen.
A decimális érték az ISO 14644-1 szabványra utal, amely a levegő köbméterében megengedett 0,1 μm-es vagy annál nagyobb részecskék számának decimális logaritmusát határozza meg. Tehát például egy ISO 5 osztályú tisztatérben maximum 105 részecske/m3 lehet a megengedett mennyiség. Mind az FS 209E, mind az ISO 14644-1 azt feltételezi, hogy logaritmikus összefüggés van a részecskeméret és a részecskekoncentráció között. Ezért a nulla részecskekoncentráció nem létezik. Egyes osztályok nem írják elő bizonyos részecskeméretek vizsgálatát, mert a koncentráció túl alacsony vagy túl magas ahhoz, hogy praktikus legyen, de az ilyen üres mintákat nem szabad nullának tekinteni. Mivel 1 m3 körülbelül 35 köbláb, a két szabvány nagyjából egyenértékű a 0,5 μm-es részecskék mérésekor. A közönséges beltéri levegő körülbelül 1 000 000-es vagy ISO 9 osztályba tartozik.
Az ISO 14644-1 és az ISO 14698 a Nemzetközi Szabványügyi Szervezet (ISO) által kidolgozott nem kormányzati szabványok. Az előbbi általánosságban a tisztaszobákra vonatkozik; az utóbbi azokra a tisztaszobákra, ahol a bioszennyeződés problémát jelenthet.
A jelenlegi szabályozó ügynökségek a következők: ISO, USP 800, US Federal Standard 209E (korábbi szabvány, még mindig használatban van). A Gyógyszerminőségi és -biztonsági Törvényt (DQSA) 2013 novemberében hozták létre a gyógyszerkészítmények előállításával kapcsolatos halálesetek és a súlyos mellékhatások kezelésére. A Szövetségi Élelmiszer-, Gyógyszer- és Kozmetikai Törvény (FD&C Act) konkrét irányelveket és szabályzatokat határoz meg az emberi készítményekre vonatkozóan. Az 503A-t felhatalmazott személyzet (gyógyszerészek/orvosok) felügyeli állami vagy szövetségi felhatalmazott ügynökségek. Az 503B a kiszervezett létesítményekhez kapcsolódik, és engedéllyel rendelkező gyógyszerész közvetlen felügyeletét igényli, és nem kell engedéllyel rendelkező gyógyszertárnak lennie. Az intézmények az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóságon (FDA) keresztül szerzik be az engedélyeket.
Az EU GMP irányelvei szigorúbbak, mint más irányelvek, és tiszta helyiséget írnak elő a részecskeszám meghatározásához működés közben (gyártás közben) és nyugalmi állapotban (amikor nincs termelés, de a helyiség légkezelője be van kapcsolva).
8. Kérdések laborkezdőktől
(1). Hogyan lehet belépni és kilépni a tisztatérbe? Az emberek és az áruk különböző bejáratokon és kijáratokon keresztül lépnek be és ki. Az emberek zsilipeken (némelyikben légzsilipek vannak) vagy zsilipek nélkül lépnek be és ki, és védőfelszerelést, például kapucnit, maszkot, kesztyűt, csizmát és védőruházatot viselnek. Ez minimalizálja és megakadályozza a tisztatérbe belépő emberek által bevitt részecskék bejutását. Az áruk a rakománycsatornán keresztül lépnek be és ki a tisztatérből.
(2). Van valami különleges a tisztaszoba kialakításában? A tisztaszoba építőanyagainak megválasztása során nem szabad részecskeképződést végezni, ezért az epoxi vagy poliuretán padlóbevonat előnyös. Polírozott rozsdamentes acél vagy porszórt lágyacél szendvics válaszfalakat és mennyezeti paneleket használnak. A derékszögű sarkokat ívelt felületekkel kerülik. A saroktól a padlóig, valamint a saroktól a mennyezetig terjedő összes illesztést epoxi tömítőanyaggal kell lezárni, hogy elkerüljük a részecskék lerakódását vagy képződését az illesztéseknél. A tisztaszoba berendezéseit minimális levegőszennyezésre tervezték. Csak speciálisan erre a célra gyártott felmosókat és vödröket használjon. A tisztaszobai bútorokat is úgy kell megtervezni, hogy minimális részecskeképződést eredményezzenek, és könnyen tisztíthatók legyenek.
(3). Hogyan válasszuk ki a megfelelő fertőtlenítőszert? Először is, környezeti elemzést kell végezni a szennyezett mikroorganizmusok típusának megerősítésére környezeti monitorozás segítségével. A következő lépés annak meghatározása, hogy melyik fertőtlenítőszer képes elpusztítani ismert számú mikroorganizmust. A kontaktidő letalitási teszt (lombikhígításos módszer vagy felületi anyag módszer) vagy AOAC teszt elvégzése előtt a meglévő fertőtlenítőszereket értékelni kell, és meg kell erősíteni, hogy alkalmasak. A mikroorganizmusok elpusztításához tisztatérben általában kétféle fertőtlenítőszer-rotációs mechanizmus létezik: ① Egy fertőtlenítőszer és egy sporocid rotációja, ② Két fertőtlenítőszer és egy sporocid rotációja. A fertőtlenítőrendszer meghatározása után baktericid hatékonysági teszt végezhető el, amely alapul szolgál a fertőtlenítőszerek kiválasztásához. A baktericid hatékonysági teszt elvégzése után terepvizsgálatra van szükség. Ez fontos eszköz annak igazolására, hogy a tisztítási és fertőtlenítési SOP, valamint a fertőtlenítőszer baktericid hatékonysági tesztje hatékony-e. Idővel korábban nem észlelt mikroorganizmusok jelenhetnek meg, és a termelési folyamatok, a személyzet stb. is megváltozhatnak, ezért a tisztítási és fertőtlenítési SOP-kat rendszeresen felül kell vizsgálni annak megerősítésére, hogy továbbra is alkalmazhatók-e a jelenlegi környezetben.
(4). Tiszta folyosók vagy piszkos folyosók? A porok, például a tabletták vagy kapszulák tiszta folyosók, míg a steril gyógyszerek, folyékony gyógyszerek stb. piszkos folyosók. Általában az alacsony nedvességtartalmú gyógyszerészeti termékek, például a tabletták vagy kapszulák szárazak és porosak, így nagyobb a valószínűsége a jelentős keresztszennyeződés kockázatának. Ha a tiszta terület és a folyosó közötti nyomáskülönbség pozitív, a por a helyiségből a folyosóra jut, majd valószínűleg a következő tiszta helyiségbe kerül. Szerencsére a legtöbb száraz készítmény nem könnyen támogatja a mikrobiális növekedést, ezért általános szabályként a tablettákat és porokat tiszta folyosós létesítményekben gyártják, mivel a folyosón lebegő mikroorganizmusok nem találnak olyan környezetet, amelyben szaporodhatnak. Ez azt jelenti, hogy a helyiségben negatív nyomás van a folyosóra. Steril (feldolgozott), aszeptikus vagy alacsony bioterhelésű és folyékony gyógyszerészeti termékek esetében a mikroorganizmusok általában olyan támogató kultúrákat találnak, amelyekben szaporodhatnak, vagy steril feldolgozott termékek esetében egyetlen mikroorganizmus is katasztrofális lehet. Ezért ezeket a létesítményeket gyakran piszkos folyosókkal tervezik, mert a cél az, hogy a potenciális mikroorganizmusokat távol tartsák a tiszta helyiségtől.
Közzététel ideje: 2025. február 20.